Gru, Lucy, deres tre døtre og det nye familiemedlemmet, Gru Jr., lever et behagelig liv i forstadene med sine kjære minions. En dag får Gru beskjed fra sjefen om at hele familien er i fare. Skurken Maxim Le Mal og kjæresten hans, Valentina, har en slu hevnplan som sender hele Gru-familien i vitnebeskyttelse. På sin nye adresse må de tilpasse seg nye identiteter og liv, noe som ikke blir enkelt med hyperaktive minions omkring.